Fakultät für Physik
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2021-05-05 [ ]

Winzigsten Kräften auf der Spur: wie T-Zellen Eindringlinge erkennen

T-Zellen benutzen ihre Antigen-Rezeptoren wie klebrige Finger – ein Team der TU Wien und der MedUni Wien konnte sie dabei beobachten.

Die T-Zelle (gelb) gerät in Kontakt mit der Antigen-präsentierenden Zelle (blau). Winzige Zugkräfte treten an der Oberfläche auf, irgendwann löst sich die Bindung, daran erkennt die T-Zelle, ob es sich um das gesuchte Antigen handelt.

Johannes Hupper, Gerhard Schütz, Florian Kellner, Lukas Schrangl, Janett Gögring.

T-Zellen spielen in unserem Immunsystem eine zentrale Rolle: Mit Hilfe sogenannter T-Zell-Rezeptoren (englisch: T-cell receptor, TCR) können sie gefährliche Eindringlinge oder Krebszellen im Körper erkennen, woraufhin sie eine Immunreaktion auslösen. Noch immer sind die molekularen Abläufe dieses Erkennungsprozesses nicht hinreichend geklärt.

Ein wichtiger Schritt in diese Richtung gelang nun einem interdisziplinären Wiener Team aus den Forschungsbereichen Immunologie, Biochemie und Biophysik. In einem vom Wiener Wissenschafts- und Technologiefonds sowie vom FWF geförderten Gemeinschaftsprojekt wurde untersucht, welche mechanischen Prozesse ablaufen, wenn ein Antigen erkannt wird: Die T-Zelle bewegt sich, und ihr Rezeptor zieht mit einer winzigen Kraft am Antigen – mit etwa fünf Piko-Newton (5 x 10-12 oder 0,000000000005 Newton). Das reicht aus, um die Bindung zwischen Rezeptor und Antigen abreißen zu lassen, und so kann die T-Zelle herausfinden, ob es sich tatsächlich um das gesuchte Antigen handelt. Diese Ergebnisse wurden nun im Fachjournal „Nature Communications

Maßgeschneidert für ein bestimmtes Antigen

„Jede T-Zelle kann ein bestimmtes Antigen besonders gut erkennen“, erklärt Johannes Huppa, Biochemiker und Immunologie-Professor an der MedUni Wien. „Dafür hat sie an ihrer Oberfläche rund 100.000 gleichartige T-Zell-Rezeptoren.“

Wenn etwa Viren unseren Körper befallen, dann präsentieren infizierte Zellen verschiedene Bruchstücke von viralen Proteinen an ihrer Oberfläche. T-Zellen untersuchen solche Zelle genauer auf das Vorliegen solcher sogenannten Antigene. „Das funktioniert nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip“, sagt Johannes Huppa. „Für jedes Antigen muss der Körper T-Zellen mit passenden TCRs produzieren. Vereinfacht gesagt, erkennt jede T-Zelle nur ein bestimmtes Antigen, um dann in der Folge eine Immunreaktion zu veranlassen.“

Jenes Antigen, oder genauer gesagt, jedes präsentierte antigene Proteinfragment, das genau zum TCR der T-Zelle passt, kann eine relativ stabile Bindung eingehen. Die Frage, die von der T-Zelle beim Erkennen von Antigenen beantwortet werden muss, ist also: Wie stabil ist die Bindung zwischen Antigen und Rezeptor?

Wie ein Finger auf der Klebefläche

„Angenommen, wir wollen herausfinden, ob eine Oberfläche klebrig ist – dann testen wir, wie stabil die Bindung zwischen der Oberfläche und unserem Finger ist“, sagt Gerhard Schütz, Professor für Biophysik an der TU Wien. „Wir berühren die Oberfläche und ziehen den Finger weg, bis er sich löst. Das ist eine gute Strategie, weil uns dieses Abrissverhalten schnell und einfach Information über die anziehende Kraft zwischen Finger und Oberfläche liefert.“

Im Prinzip macht die T-Zelle es genauso. Sie ist nicht statisch, sie verformt sich ununterbrochen, ihre Zellmembran ist in ständiger Bewegung. Wenn ein TCR an ein Antigen bindet, übt die Zelle eine stetig wachsende Zugkraft aus, bis die Bindung schließlich reißt. Das kann Information darüber liefern, ob es sich um das gesuchte Antigen handelt.

Eine Nano-Feder für die Kraftmessung

„Diesen Prozess kann man tatsächlich messen, und zwar auf der Ebene einzelner Moleküle“, sagt Dr. Janett Göhring, welche als Koordinatorin und Erstautorin der Studie sowohl an der MedUni Wien wie TU Wien aktiv war. „Ein spezielles Protein wurde hierfür verwendet, welches sich fast wie eine perfekte Nano-Feder verhält“, erklären die beiden anderen Erstautoren Florian Kellner und Dr. Lukas Schrangl von der MedUni Wien bzw. der TU Wien. „Je mehr Zugkraft auf das Protein ausgeübt wird, desto länger wird es. Mit speziellen fluoreszierenden Marker-Molekülen kann man messen, wie stark sich die Länge des Proteins geändert hat, und das gibt Auskunft über die auftretenden Kräfte“. Auf diese Weise konnte die Gruppe zeigen, dass die T-Zelle eine Kraft von bis zu 5 Piko-Newton ausübt – eine winzige Kraft, mit der dennoch der Rezeptor vom Antigen getrennt werden kann. Zum Vergleich: man müsste an mehr als 100 Millionen solcher Federn gleichzeitig ziehen, um mit dem Finger eine Klebrigkeit zu spüren.

„Das Verhalten der T-Zellen auf molekularer Ebene zu verstehen, wäre für die Medizin ein gewaltiger Sprung nach vorn. Davon sind wir noch ein gutes Stück entfernt“, sagt Johannes Huppa. „Aber“, fügt Gerhard Schütz hinzu, „wir konnten zeigen, dass nicht nur chemische, sondern auch mechanische Effekte eine Rolle spielen. Zusammen betrachtet macht es viel mehr Sinn.“

Originalpublikation

J. Göhring et al., Temporal analysis of T-cell receptor-imposed forces via quantitative single molecule FRET measurements, Nature Communications 12, 2502 (2021), öffnet eine externe URL in einem neuen Fenster

Kontakt

Prof. Gerhard Schütz
Institut für Angewandte Physik
Technische Universität Wien
+43 1 58801 13480
gerhard.schuetz@tuwien.ac.at

Assoz. Prof. Johannes Huppa
Institut für Hygiene und Angewandte Immunologie
Medizinische Universität Wien
+43 1 40160 33004
johannes.huppa@meduniwien.ac.at